Monogene afwijkingen

Wanneer een erfelijke ziekte bepaald wordt door een afwijking in één enkel gen, spreekt men van een monogene ziekte. Wanneer een ziekte veroorzaakt wordt door een interactie tussen verschillende genen en milieufactoren, spreekt men van een multifactorieel ziektebeeld.

Hier worden de monogenische ziekten en hun overerving besproken. De metabole ziekten, die een speciale groep erfelijke ziekten vormt binnen de monogene ziekten, worden hieronder besproken.

Monogene afwijkingen worden veroorzaakt door afwijkingen in één enkel gen. Deze afwijkingen worden mutaties genoemd. Wanneer de mutatie in een autosoom gen gelegen is spreekt men van een autosomale ziekte. Wanneer de mutatie in een gen op het X- of het Y-chromosoom ligt, wordt respectievelijk van een X-gebonden of een Y-gebonden ziekte gesproken. De manier van overerving van een ziekte wordt mede bepaald door de positie van het gen dat de ziekte veroorzaakt (autosoom, X-chromosoom, Y-chromosoom). Anderzijds kan de klinisch geneticus ook de erfelijkheid bepalen door de overerving van de ziekte in de familie na te gaan. Hij maakt dan een familiestamboom. In een stamboom worden de vrouwen met een rondje aangeduid, en de mannen met een vierkantje. De oudere generaties staan bovenaan, en de jongere generaties onderaan. De ingekleurde personen zijn de familieleden die de erfelijke ziekte hebben, en de lege symbolen stellen de gezonde personen voor.

A. Autosomaal dominante ziekten
Autosomaal dominante ziekten zijn erfelijke ziekten waarbij één enkele mutatie in één kopie van een autosomaal gen volstaat om de ziekte te ontwikkelen. Een persoon met een dergelijke ziekte heeft dus één mutant en één normaal ziektegen. Een autosomale mutatie kan overgeërfd zijn van vader of moeder, die dan ook de ziekte hebben. Anderzijds kan de mutatie ook ontstaan zijn bij de patiënt, en wordt dan nieuwe mutatie of de novo mutatie genoemd. Elke patiënt met een autosomaal ziektebeeld heeft een risico van 1 op 2 op een kind met hetzelfde ziektebeeld, alhoewel de ernst van het ziektebeeld kan wisselen van persoon tot persoon, zelfs binnen éénzelfde familie.

Autosomaal dominante ziekten worden vaak van generatie tot generatie overgeërfd. Wanneer er een generatie wordt overgeslagen, zegt men dat de ziekte een onvolledige penetrantie heeft.

Bij een autosomaal dominante ziekte heeft een patiënt een mutant gen H en een normaal gen h, en kan dus zowel het mutante gen H als het normale gen h doorgeven via de spermacel of de eicel. De aangetrouwde ouder is gezond, heeft dus 2 normale genen (hh), en geeft dus altijd een normaal gen h door aan het nageslacht. Er zijn dus 4 combinaties mogelijk bij de kinderen: Hh (patiënt), hH (patiënt), hh (gezond), en hh (gezond). In totaal heeft één op 2 kinderen van een patiënt dus ook de ziekte.

Enkele voorbeelden van autosomaal dominante ziekten zijn de spierziekte van Steinert (Dystrofia Myotonica), de ziekte van Huntington, en sommige vormen van borstkanker, darmkanker, en de dementie van Alzheimer.

Vele van deze dominante ziekten vertonen slechts symptomen op latere leeftijd. DNA-onderzoek vóórdat er ziekteverschijnselen optreden, wordt voorspellend of predicatief onderzoek genoemd. Dergelijk predicatief onderzoek kan van belang zijn voor gericht periodiek onderzoek om ziekteverschijnselen vroegtijdig op te sporen zoals bij kanker (bijv. screening voor borstkanker door mammectomie) maar ook voor verdere gezin- en levensplanning (bijv. bij de ziekte van Huntington).

B. Autosomaal recessieve ziekten
Autosomaal recessieve ziekten zijn erfelijke ziekten waarbij er een mutatie is in beide kopieën van het gen. De patiënten hebben dus twee mutante genen en geen enkel normaal gen. Een persoon met een recessieve mutatie in één kopie met een normale tweede kopie wordt drager of heterozygoot genoemd. Beide ouders van een patiënt met een autosomaal recessieve ziekte zijn dragers (heterozygoten) van de ziekte. Dragerschap bij de ouders komt meestal pas aan het licht door de geboorte van een kind met de betreffende ziekte. Het risico op een volgend kind met de ziekte(herhalingskans) bedraagt voor elk volgend kind gezin 1 op 4. De kinderen van een patiënt zijn allen drager, maar er bestaat slechts een klein risico dat de kinderen van een patiënt eveneens de ziekte vertonen. Gezonde broers en zussen van een patiënt hebben een kans op dragerschap van 2/3. Autosomaal recessieve ziekten komen vaker voor wanneer de ouders familie van elkaar zijn omdat de kans dat ze beide drager zijn van éénzelfde recessieve mutatie in dat geval verhoogd is.

Bij een autosomaal recessieve ziekte zijn beide ouders drager van een mutatie in hetzelfde gen. Zij hebben dus alle twee een mutant gen c en een normaal gen C, en kunnen dus zowel het mutante gen c als het normale gen C doorgeven via de spermacel of de eicel. Er zijn dus 4 combinaties mogelijk bij de kinderen: CC (normaal), Cc (drager), cc (drager), en cc (ziek). Een van de 4 kinderen (cc) is dus patiënt, terwijl drie van de 4 kinderen (CC, Cc, cC) gezond zijn. Twee van de drie gezonde kinderen zijn drager.

Enkele voorbeelden van autosomaal dominante ziekten zijn mucoviscidose (taaislijmziekte) en hemochromatose.

C. X-gebonden ziekten
X-gebonden ziektebeelden zijn erfelijke ziekten waarbij er één enkele mutatie in een X-gebonden gen bestaat. De meeste X-gebonden ziektebeelden zijn ernstiger bij mannen dan bij vrouwen omdat mannen maar 1 X-chromosoom hebben en vrouwen 2. Vaak hebben vrouwelijke draagsters geen symptomen van de ziekte. Het aantonen van dragerschap is natuurlijk van groot belang voor vrouwelijke familieleden van aangedane mannen omdat zij een risico lopen dat hun zonen de ziekte in volle ernst krijgen. Een X-gebonden mutatie kan overgeërfd zijn van moeder, die dan draagster (heterozygoot) is en soms milde symptomen van de ziekte heeft. De kans op een volgend kind met de ziekte voor een dergelijke draagster is 1 op 4. Anderzijds kan de mutatie ook ontstaan zijn bij de patiënt, en wordt dan nieuwe mutatie genoemd. Het risico van een man met een X-gebonden ziektebeeld op zonen met dit ziektebeeld is niet verhoogd(omdat hij zijn Y-chromosoom aan zijn zonen doorgeeft terwijl de ziekte op het X-chromosoom ligt). Wel is elk van zijn dochters draagster met mogelijk lichte symptomen. Deze dochters hebben een risico van 1/4 op een zoon met de ziekte.

X-gebonden recessieve overerving.

D. Y-gebonden ziekten
Deze ziekten ontstaan door een mutatie in een gen op het Y-chromosoom. Het menselijke Y-chromosoom bevat echter zeer weinig genen zodat er ook weinig Y-gebonden ziektebeelden zijn. Vele genen op het Y-chromosoom hebben een functie in de mannelijke vruchtbaarheid. Mutaties in Y-gebonden genen veroorzaken dan ook vaak fertiliteitsproblemen bij de man. Gezien deze vruchtbaarheidsproblemen, worden deze mutaties dan ook meestal niet aan het nageslacht doorgegeven.

E. Eigenschappen van monogenische ziektebeelden

De belangrijkste eigenschappen van monogenische ziektebeelden zijn samengevat in onderstaande tabel:

Autosomaal Dominant
Autosomaal Recessief
X-gebonden